Η αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος απέναντι σε ό,τι θεωρείται δικαίως ή αδίκως ως επικίνδυνο για τον οργανισμό, γνωστή ως φλεγμονή, έχει ενοχοποιηθεί πολλάκις για ανεπιθύμητα αποτελέσματα στην υγεία. Στο νευρικό σύστημα ειδικά, πολλές ασθένειες, για παράδειγμα οι νευροεκφυλιστικές, έχουν βασικό τρόπο δράσης την ανεξέλεγκτη φλεγμονώδη αντίδραση που καταστρέφει νευρικά κύτταρα και δίκτυα.
Σε φυσιολογικές συνθήκες, για τον σχηματισμό και την παγίωση της μνήμης στον εγκέφαλό μας ένας ευρέως αποδεκτός μηχανισμός είναι οι φυσικές και βιοχημικές αλλαγές στις διασυνδέσεις των νευρώνων (νευροπλαστικότητα) μέσα και από την έκφραση κάποιων γονιδίων λίγη μόνο ώρα μετά από μια εμπειρία. Αυτή η εμπειρία αποθηκεύεται ως μνήμη σε αυτό το τροποποιημένο δίκτυο νευρώνων και συνάψεων (έγγραμμα) και ανακαλείται όταν αυτό το δίκτυο ενεργοποιηθεί ξανά. Μια νέα μελέτη όμως που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature1Jovasevic, V., Wood, E.M., Cicvaric, A. et al. Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway. Nature 628, 145–153 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7 έρχεται να προτείνει έναν συμπληρωματικό, και εν μέρει παράδοξο, μηχανισμό που απαιτεί την συνήθως παρεξηγημένη ύπαρξη της φλεγμονής για την διατήρηση μιας μνήμης. Ακόμη πιο ενδιαφέρον είναι πως, σύμφωνα με την μελέτη, η φλεγμονή εμφανίζεται σε πληθυσμό νευρώνων διαφορετικό από αυτόν που αξιοποιείται για την δημιουργία του εγγράμματος ενώ παρατηρείται σε διάστημα ημερών και όχι άμεσα όπως στον προαναφερθέντα μηχανισμό.
Η μελέτη και τα αποτελέσματα
Κατ’ αρχάς, η εν λόγω έρευνα διεξήχθη σε ποντίκια τα οποία μάθαιναν να συσχετίζουν έναν συγκεκριμένο χώρο με ένα δυσάρεστο συναίσθημα ώστε τελικά όταν βρεθούν σε αυτό τον χώρο να θυμούνται την άσχημη εμπειρία και να αντιδρούν αναλόγως. Έπειτα οι ερευνητές εστίασαν, μεταξύ άλλων, στην γονιδιακή έκφραση στον ιππόκαμπο (περιοχή δημιουργίας μνημών) του εγκεφάλου των ποντικιών ώστε να δουν τι πρωτεΐνες παράγονται και άρα τι λειτουργίες επιτελούνται λίγες ώρες έως λίγες μέρες μετά την μάθηση.
Όταν οι νευρώνες ενεργοποιούνται για διάφορες διεργασίες (όπως ο σχηματισμός μιας νέας μνήμης) δημιουργούνται βλάβες και, μεταξύ άλλων, κάποια θραύσματα DNA απελευθερώνονται στο κύτταρο. Αυτές οι βλάβες ενεργοποιούν γονίδια και πρωτεΐνες υπεύθυνες για ανοσολογικές αντιδράσεις (π.χ. έκλυση κυτοκινών) ώστε να επιδιορθώσουν τις βλάβες. Μια βασική πρωτεΐνη/υποδοχέας που ενεργοποιείται σε αυτό το πλαίσιο, ακόμα και 96 ώρες μετά την μάθηση, ονομάζεται “TLR9“. Η εν λόγω πρωτεΐνη, ενεργοποιώντας με την σειρά της και άλλα μοριακά εργαλεία (π.χ. μεταγραφικούς παράγοντες όπως ο RELA), οδηγεί στην επιδιόρθωση αυτών των γονιδιακών σφαλμάτων σε ένα ειδικό οργανίδιο του κυττάρου, το κεντροσωμάτιοΣτα περισσότερα κύτταρα το κεντροσωμάτιο βοηθά στην διαίρεση τους με εξαίρεση τα νευρικά κύτταρα τα οποία δεν διαιρούνται. Μέσω αυτών των διεργασιών εξασφαλίζεται η σταθερότητα του γονιδιώματος.
Το ενδιαφέρον σημείο της μελέτης είναι πως όταν οι ερευνητές απενεργοποίησαν το γονίδιο που παράγει την πρωτεΐνη TLR9, δηλαδή όταν εξαφάνισαν την πρωτεΐνη, τα ποντίκια που δεν την είχαν διαθέσιμη αδυνατούσαν να θυμηθούν την εμπειρία που βίωσαν και έτσι δεν αντιδρούσαν όπως θα ήταν αναμενόμενο, που στην προκειμένη περίπτωση θα ήταν με φόβο. Σε μοριακό επίπεδο αυτή η παρέμβαση δεν άφηνε να ενεργοποιηθούν άλλα γονίδια που χρειάζονται στην μάθηση και αφορούν, μεταξύ άλλων, την μεταφορά νευροδιαβιβαστών, την δημιουργία ειδικών απολήξεων των νευρώνων (cilia) και την σταθεροποίηση περικυτταρικών δικτύων2Fawcett, James W., et al. “The extracellular matrix and perineuronal nets in memory.” Mol. Psychiatry, vol. 27, Aug. 2022, pp. 3192-3203, doi:10.1038/s41380-022-01634-3.Δομές που σταθεροποιούν τις συνάψεις διευκολύνοντας την αποθήκευση πληροφοριών.
Μελλοντικές προοπτικές και συμπεράσματα
Σύμπερασματικά, παρότι φαίνεται περίεργο η φλεγμονή, που συνδέεται με εκφύλιση, να βοηθάει στην εδραίωση μιας μνήμης και μάλιστα να συμβαίνει σε άλλους νευρώνες από αυτούς που κωδικοποιούν τις συναπτικές αλλαγές, αυτό μπορεί να σημαίνει ότι προκαλεί άλλου είδους αλλαγές σχετικές με την σταθερότητα σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο. Ενδέχεται αυτή η διαδικασία να σταθεροποιεί τις συνάψεις λειτουργώντας στον εξωκυττάριο χώρο, να ωριμάζει (εκφράζοντας αντίστοιχα γονίδια) τους νευρώνες και να προστατεύει το γονιδίωμα από την φθορά που προκαλείται ενώ διεξάγονται οι αλλαγές στο δίκτυο των νευρώνων για την παγίωση της μνήμης.
Μάλιστα οι ερευνητές, λαμβάνοντας υπόψη τις νέες πειραματικές θεραπείες που αναπτύσσονται για νευροεκφυλιστικές και ψυχιατρικές ασθένειες και στοχεύουν στον περιορισμό της φλεγμονής στον εγκέφαλο, επισημαίνουν ότι πρέπει η μείωση της φλεγμονής να είναι κατάλληλα υπολογισμένη και όχι απόλυτηΣυγκεκριμένα να μην υπάρχει παρέμβαση στο μονοπάτι της πρωτεΐνης TLR9 καθώς κάτι τέτοιο θα οδηγούσε σε αστάθεια και αντίθετα αποτελέσματα από τα προσδοκώμενα.
